ŞEKER HASTALIĞI VE TEDAVİSİ (DİABETES MELLİTUS)

Diabetes mellitus insülin eksikliği, yokluğu veya insülin direnci sonucunda meydana gelen karbonhidrat, lipid ve protein metabolizmasında bozukluklara yol açan ve kendisine özgü akut ve kronik komplikasyonlar ile seyreden bir hastalıktır. Çok su içme, çok idrar yapma, normal veya aşırı yemeğe rağmen kilo kaybı  bilinen belirtilerdir. Bu belirtiler Tip 1 diabetli vakalarda daha belirgin iken Tip 2 diabet vakalarında bazen hastalar belirtisiz/bulgusuz olabilir ve tesadüfen tanı konabilir. Diabetes Mellitus tanısında kullanılan kriterler şöyledir:

1.Diabet semptomları ile birlikte herhangi bir anda bakılan kan şekerinin 200 mg/dl üzerinde olması (Açlık kan şekeri ile doğrulanmalıdır).
2.En az 8 saatlik açlıktan sonra açlık plazma glukozunun 126 mg/dl üzerinde olması (En az 2 kez gösterilmelidir)
3.75 gram glukoz ile yapılan şeker yükleme testinde/oral glukoz tolerans testinde (OGTT) 2. saat kan şekerinin 200 mg/dl üzerinde olması ile tanı konur. OGTT’de 30-60-90. dakika değerlerinden birisi 200 mg/dl üzerinde ve 2. saat kan şekeri değeri 140-200 mg/dl arasında ise bozuk glukoz toleransı olarak değerlendirilir.
Açlık veya tokluk kan şekerine göre tanı konulanlarda mutlaka ikinci bir açlık kan şekeri değeri ile teşhis doğrulanmalıdır.

Diabetes Mellitus’da etiyolojik sınıflama:
1) Tip 1 diabetes mellitus
2) Tip 2 diabetes mellitus
3) Sekonder nedenler
a)Beta hücresinin genetik bozuklukları
b)İlaçlar(kortizon,tiazid gr,beta  blokör,vs.)
c)Cushing hastalığı
d)Feokromasitoma
e)Diabetin eşlik ettiği genetik sendromlar
f)Pankreatektomi
g)Akantozis  nigrigans
h)Kr.alkolizm
4) Gestasyonel diabetes mellitus(gebelik diabeti)

Tip  1    ve  Tip  2  Diabetin  özellikleri:

Diabetes mellitus ile ilgili bilgiler arttıkça diabet sınıflamasında da bazı yeni kavramlar doğmaktadır. Diğer diabet formları olarak isimlendirilebilecek bu durumlar:

1) MODY tipi diabet
2) LADA (Erişkinde yavaş seyirli oto-immun diabet)
3) Adolesan tip 2 DM
4) Atipik diabet
5) Fulminan diabet

Diabetes mellitus’un tedavisinde kullanılan yaklaşımlar şöyledir:

1) Eğiti
2) Diyet tedavisi
3) Egzersiz
4) İlaç tedavisi
 a)  Oral antidiabetikler
 b)  İnsülin ve insülin analogarı
5) Pankreas/Adacık transplantasyonu

Diabetes mellitus tedavisinde amaç iyi metabolik kontrol sağlanmasıdır. İyi metabolik kontrol kavramı hastanın yaşına, başka hastalıklarının varlığına, komplikasyonların varlığına ve gebelik olup olmamasına göre de farklılıklar gösterir.  Genel olarak iyi metabolik kontrol kriterleri şu şekilde ifade edilebilir:
Açlık kan şekeri (öğünler öncesi dahil) 70-110 mg/dl
Postprandial (1.saat) kan şekeri <140-160 mg/dl
Postprandial (2.saat) kan şekeri <120-140 mg/dl
HbA1c <% 6.5
İdrarda glukoz ve keton negatif.

Özellikle tokluk şekerinin  kardiyovaskuler hastalıklardaki öneminin anlaşılmasından sonra günümüzde hasta takibi sadece AKŞ ve HbA1c ile yapılmamakta postprandial kan şekeri takibi de önerilmektedir.
Diabetik gebeler ile gebelik diabeti vakalarında ve çok yaşlı, diabetin belirli kronik komplikasyonları çıkmış hastalarda kan şekeri kontrol kriterleri yukarıdakilerden farklılıklar gösterir.
Tip 1 diabetes mellitus bulunan vakalar ile gebelik ve diabet bulunan vakalarda insülin tedavisi birinci seçenektir. Diabetik hasta populasyonunun %90’ını tip 2 diabetli vakalar oluşturmaktadır ve bu grup hastada ilk tercih oral antidiabetikler olmaktadır. Oral antidiabetik ilaçları şu şekilde sınıflandırabiliriz:

1) Sülfonilüreler
2) Biguanid grubu
3) Alfa-glukozidaz inhibitörleri
4) Non-sülfonilüre sekretogoglar
5) Thiazolidinedionlar
6) İnkretin mimetik ilaçlar,DPP-4  inhibitörleri

Sülfonilüreler pankreas beta hücresinde SUR-reseptörlerine bağlanarak insülin sekresyonunu artırırlar. Uzun hipoglisemik etkileri nedeniyle 1. kuşak sülfonilüreler (tolbutamid, klorpropamid, tolazomid, asetoheksamid) günümüzde diabetes mellitus tedavisinde kullanılmamaktadır. İkinci kuşak (gliklazid, glibenklamid, glukuidon, glubornurid, glipizid) ve üçüncü kuşak sülfonilüreler (glimeperid) günümüzde daha çok tercih edilmektedir. Bir kısım moleküllerin (gliklazid ve glipizid) günümüzde yavaş salınım teknolojisine bağlı olarak veya uzun etki süresine (glimeperid) bağlı olarak günde tek doz kullanımı da mümkündür. Bu grup ilaçlar aç olarak kullanılmalıdır. Sülfonilüre grubu ilaçlar özellikle tip 1 diabette faydasızdır.

Biguanid grubu: Ülkemizde ve dünyada bu grubun kullanılan tek üyesi metformin’dir. Temelde karaciğerden glukoz yapımını azaltıcı etkisi vardır. Bunun yanında iskelet kası ve yağ dokularda insülin direncini azaltır. Obez hastalarda özellikle endikasyonu vardır, insülin ve/veya sülfonilüre ile kombine edilebilir. Günlük maksimum dozu 2.5 gramdır, yemek sonrası alması tavsiye edilir. Kan basıncını düşürücü etki (hafif) ve dislipidemi üzerinde olumlu etkisi vardır.
Alfa-gukozidaz inhibitörleri: Bu grubun üyeleri (akarboz, vogliboz, miglitol) arasında ülkemizde akarboz vardır. Karbohidratların monosakkaritlere parçalanması aşamasında enzim inhibitörü olarak fonksiyon görür. Yemek sırasında alınır, GİS’de gaz yapıcı etkisi nedeniyle bazı hastalar ilaca tahammül gösteremez. Bu yan etkisine tolerans gelişmesi ve yan etkinin en az görülebilmesi için 50 mg dozdan başlanarak tedricen 3x100 mg’a kadar çıkılır.

Thiazolidinedionlar: Bu grubun kullanımda olan iki üyesi rosiglitazon ve pioglitazon’dur. Temelde yağ ve kas hücrelerinde insülin direncini azaltırlar. Farmakogenetik tedavinin bir örneğini oluştururlar ve etkilerini PPARg (Peroxisome-proliferator active edici resptör-gama) reseptör agonisti etki ile gösterirler. Fibroblastlardan adiposit oluşumu üzerine etkilidirler, hafif su tutucu etkileri vardır, kalp yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.Ülkemizde rosiglitazon mevcuttur ve tedavi dozu 4-8 mg/gün’dür. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyon testleri takip edilmelidir.
Non-sülfonilüre sekretogoglar (Glinidler): Benzoik asid derivesi olan repaglinid ile fenilalanin derivesi olan nateglinid bu grubun iki üyesidir. Beta hücrelerinde SUR dışında bölgelere bağlanırlar, özellikle postprandial hipergliseminin tedavisinde endikedirler. Açlık kan şekeri normal veya hafif üzerinde olan ancak 2. saat kan şekeri 200 mg/dl üzerindeki hastalar için bir seçenektir. Repaglinid’in 0.5-1-2 mg’lık tabletleri vardır ve uygun doz tedrici olarak artırılarak  bulunur. Nateglinid 120 mg’lık tek dozaj şeklindedir ve her öğün öncesi alınmalıdır.
İnkretin Mimetik ilaçlar(DPP-4 analogları):Gıda ile alınan karbonhidratlara  cevap olarak ince barsak K ve L  hücrelerinden salgılanırlar.Pankreasdan  insülin salgısını artırırlar,gastrik boşalmayı  yavaşlatırlar,tokluk glukagon salgısını baskılarlar.

Bazı durumlarda OAD kullanımı uygun değildir.

1) Tip 1 diabetes mellitus (Metformin ve akarboz bazı durumlarda insülin ile kombine edilebilir)
2) Böbrek yetmezliği
3) Karaciğer fonksiyon bozukluğu
4) Gebelik
5) Cerrahi öncesi ve sonrası dönem
6) Akut metabolik dekompansasyon
7) Ciddi enfeksiyon, yanık, travma gibi stres halleri

OAD kontrendike olduğu durumlarda, gebelik halinde, sekonder sülfonilüre yetmezliklerinde veya Tip 1 diabetes mellitus hastalarında insülin tedavisi endikasyonları vardır.
İnsülinler kaynaklarına göre;
1) Domuz kökenli insülinler
2) Sığır kökenli insülinler
3) İnsan insülinleri (Rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilirler)

Antijenik özelliklerinden dolayı günümüzde hayvan kaynaklı insülinler kullanılmamaktadır. Klinik’te kullanımda olan insülin’ler;

Mevcut insülin tedavileri dörtlü (sabah –öğle-akşam kısa etkili, gece orta etkili), üçlü (sabah –öğle-akşam orta etkili), ikili (sabah - akşam orta etkili) şekillerde kullanılabilir. Bununla birlikte nispeten uzun etki süreleri nedeniyle hastalarda ara öğün ihtiyacı olmakta ve hipoglisemi riskleri taşımaktadır.İnsülin analogları ,insülin molekülünde belirli aminoasidlerin sırasının değiştirilmesi veya aminoasidin kendisinin değiştirilmesi ile meydana gelirler. İnsülin analogları kısa ve uzun etkili analoglar olarak ikiye ayrılır. Kısa etkili analoglar (insülin aspart ve insülin lispro) kristalize insüline göre daha çabuk etkili, daha yüksek kan konsantrasyonu sağlayan ve etkisi daha kısa süren (2-3 saat) insülinlerdir. Dörtlü tedavi için uygundurlar (sabah-öğle-akşam yemeği öncesi analog-yatarken NPH insülin). Yemekten 15 dakika öncesine kadar yapılırlar, hastalarda ara öğün ihtiyacı genellikle olmaz. Uzun  etkili insülin analoğu (insülin glargine) ise etki süresi 24 saate kadar uzamaktadır, NPH insüline göre daha düşük kan seviyesi oluşturmaktadır ve  Lantusla  birlikte  günde  1-2-3 kez kısa etkili analog tedavisi de  sıklıkla kullanılabilmektedir.Levemirin 1-2 kez kullanılması  yeterli olabileceği  gibi günde 1-2-3 kez  kısa-hızlı etkili insülinlerle kullanılabilir.

Somogy fenomeni: Bazı hastalarda sabah kan şekerleri yüksek çıkar. Bu hastalarda akşam/gece yapılan insülin dozu (ki hemen daima NPH insülindir) artırılmasına rağmen sabah kan şeker  seviyeleri yüksek çıkmaya devam eder. Böyle bir durumda yapılan insülinin fazla gelmesi, gece hipoglisemisine yol açmakta,  bu durum da insülin karşıtı hormonları aktive ederek sabah hiperglisemisine yol açmaktadır. Bu durum “somogy fenomeni” olarak bilinir ve akşam/gece insülin dozunun azaltılması ile problem çözülür.